醫(yī)藥純化水技術(shù) |
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一、 巴斯德消毒 巴斯德滅菌（Pasteurization）是法國科學(xué)家巴斯德發(fā)明的滅菌法，因其對(duì)象主要是病源微生物及其他生長態(tài)菌，故又稱巴氏消毒。巴氏消毒系指將飲料或其他食物（如牛奶或啤酒）加熱到一定溫度并持續(xù)一段時(shí)間，以殺死可能導(dǎo)致疾病、變質(zhì)或不需要的發(fā)酵微生物的過程。它也可指射線殺菌法破壞某種食品（如魚或蚌肉）內(nèi)的大部分微生物以防止其變質(zhì)的過程。對(duì)制藥用水系統(tǒng)而言，巴氏消毒常指低溫滅菌。 經(jīng)典的巴氏消毒主要使用在食品工業(yè)中對(duì)牛奶進(jìn)行消毒處理，在殺滅牛奶中的結(jié)核菌的同時(shí)，保留了牛奶中對(duì)人體生長所需的維生素的蛋白質(zhì)，使牛奶成為安全的營養(yǎng)品，將牛奶進(jìn)行巴氏消毒的程序與一般無菌產(chǎn)品的滅菌程序相仿，所不同的是溫度較低，時(shí)間較長，通常先將牛奶加熱到80℃，停留一定時(shí)間，進(jìn)行消毒，完成消毒后，將其冷卻至常溫即成為消毒牛奶。所采用的設(shè)備為多效巴氏消毒器，以節(jié)約能源。在多效消毒器中，***效是用已消毒好的熱牛奶對(duì)待消毒的冷牛奶通過熱交換器進(jìn)行預(yù)熱；第二效是將已預(yù)熱待消毒的牛奶加熱至80℃并停留一段時(shí)間，完成對(duì)牛奶的消毒；第三效是用水將一效已回收能量的消毒牛奶進(jìn)一步冷卻至常溫，然后出消毒器。 巴斯德消毒的另一個(gè)經(jīng)常采用的重點(diǎn)部位是使用回路，即用80℃以上的熱水循環(huán)1-2h，這種方法行之有效。采用這一消毒手段的純化水系統(tǒng)，其微生物污染水平通常能有效地控制在低于50CFU/ml的水平。由于巴氏消毒能有效地控制系統(tǒng)的內(nèi)源性微生物污染。一個(gè)前處理能力較好的水系統(tǒng)，細(xì)菌內(nèi)毒素則可控制在5EU/ml的水平。 二、 臭氧消毒 在水處理系統(tǒng)中，水箱、交換柱以及各種過濾器、膜和管道，均會(huì)不斷的滋生和繁殖細(xì)菌。消毒殺菌的方法雖然都提供了除去細(xì)菌和微生物的能力，但這些方法中沒有哪一種能夠在多***水處理系統(tǒng)中除去全部細(xì)菌及水溶性的有機(jī)污染。目前在高純水系統(tǒng)中能連續(xù)去除細(xì)菌和病毒的***好方法是用臭氧。1905年起，臭氧就開始用于水處理。它較用氯處理水優(yōu)越，能除去水中的鹵化物。此方法在國內(nèi)水系統(tǒng)中的應(yīng)用僅處于起步階段。在國外，這種消毒方式已非常普遍，這是由于臭氧不會(huì)產(chǎn)生有害的殘留物。 使用臭氧消毒并在用水點(diǎn)前安裝紫外燈減少臭氧殘留，是制藥用水系統(tǒng)、尤其是純化水系統(tǒng)消毒的常用方法之一。 （1）化學(xué)性質(zhì)及功效 臭氧（O3）是氧的同素異形體，它是一種具有***殊氣味的淡藍(lán)色氣體。分子結(jié)構(gòu)呈三角形，鍵角為116°，其密度是氧氣的1.5倍，在水中的溶解度是氧氣的10倍。臭氧是一種強(qiáng)氧化劑，它在水中的氧化還原電位為2.07V，僅次于氟（2.5V），其氧化能力高于氯（1.36V）和二氧化氯（1.5V），能破壞分解細(xì)菌的細(xì)胞壁，很快地?cái)U(kuò)散透進(jìn)細(xì)胞內(nèi)，氧化分解細(xì)菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的葡萄糖氧化酶等，也可以直接與細(xì)菌、病毒發(fā)生作用，破壞細(xì)胞、核糖核酸（RNA），分解脫氧核糖核酸（DNA）、RNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)類和多糖等大分子聚合物，使細(xì)菌的代謝和繁殖過程遭到破壞。細(xì)菌被臭氧殺死是由細(xì)胞膜的斷裂所致，這一過程被稱為細(xì)胞消散，是由于細(xì)胞質(zhì)在水中被粉碎引起的，在消散的條件下細(xì)胞不可能再生。應(yīng)當(dāng)指出，與次氯酸類消毒劑不同，臭氧的殺菌能力不受PH值變化和氨的影響，其殺菌能力比氯大600-3000倍，它的滅菌、消毒作用幾乎是瞬時(shí)發(fā)生的，在水中臭氧濃度0.3-2mg/L時(shí)，0.5-1min內(nèi)就可以致死細(xì)菌。達(dá)到相同滅菌效果（如使大腸桿菌殺滅率達(dá)99%）所需臭氧水藥劑量僅是氯的0.0048%。 臭氧對(duì)酵母和寄生生物等也有活性，例如可以用它去除以下類型的微生物和病毒。 ①病毒 已經(jīng)證明臭氧對(duì)病毒具有非常強(qiáng)的殺滅性，例如Poloi病毒在臭氧濃度為0.05-0.45mg/L時(shí)，2min就會(huì)失去活性。 ②孢囊 在臭氧濃度為0.3mg/L下作用2.4min就被完全除掉。 ③孢子 由于孢衣的保護(hù)，它比生長態(tài)菌的抗臭氧能力高出10-15倍。 ④真菌 白色念珠菌（candida albicans）和青霉屬菌（penicillium）能被殺滅。 ⑤寄生生物 曼森氏血吸蟲（schistosoma mansoni）在3min后被殺滅。 此外，臭氧還可以氧化、分解水中的污染物，在水處理中對(duì)除嗅味、脫色、殺菌、去除酚、氰、鐵、錳和降低COD、BOD等都具有顯著的效果。 應(yīng)當(dāng)注意，雖然臭氧是強(qiáng)氧化劑，但其氧化能力是有選擇性的，像乙醇這種易被氧化的物質(zhì)卻不容易和臭氧作用。 （2）臭氧的發(fā)生及常用濃度 臭氧的半衰期僅為30-60min。由于它不穩(wěn)定、易分解，無法作為一般的產(chǎn)品貯存，因此需在現(xiàn)場(chǎng)制造。用空氣制成臭氧的濃度一般為10-20mg/L，用氧氣制成臭氧的濃度為20-40mg/L。含有1%-4%（質(zhì)量比）臭氧的空氣可用于水的消毒處理。 產(chǎn)生臭氧的方法是用干燥空氣或干燥氧氣作原料，通過放電法制得。另一個(gè)生產(chǎn)的臭氧的方法是電解法，將水電解變成氧元素，然后使其中的自由氧變成臭氧。 使用電解系統(tǒng)生產(chǎn)臭氧的主要優(yōu)點(diǎn)是： ① 沒有離子污染； ② 待消毒處理的水是用來產(chǎn)生臭氧的原料，因此沒有來自系統(tǒng)外部的其他污染； ③ 臭氧在處理過程中一生成就被溶解，即可以用較少的設(shè)備進(jìn)行臭氧處理。 若在加壓條件下，可生產(chǎn)出較高濃度的臭氧。 （3）殘留臭氧去除法 經(jīng)臭氧消毒處理過的水在投入藥品生產(chǎn)前，應(yīng)當(dāng)將水中殘存（過剩）的臭氧去除掉，以免影響產(chǎn)品質(zhì)量。臭氧的殘留量一般應(yīng)控制在低于0.0005-0.5mg/L的水平。從理論說，去除或降低臭氧殘留的方法有活性炭過濾、催化轉(zhuǎn)換、熱破壞、紫外線輻射等。然而在制藥工藝應(yīng)用***廣的方法只是以催化分解為基礎(chǔ)的紫外線法。具體做法是在管道系統(tǒng)中的***個(gè)用水點(diǎn)前安裝一個(gè)紫外殺菌器，當(dāng)開始用水或生產(chǎn)前，先打開紫外燈即可。晚上或***不生產(chǎn)時(shí)，則可將紫外燈關(guān)閉。一般消除1mg/L臭氧殘留所需的紫外線照射量為90000μW·s/cm2。 （4）注意事項(xiàng) 臭氧***適用于水質(zhì)及用水量比較穩(wěn)定的系統(tǒng)，當(dāng)其發(fā)生變化時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整臭氧的用量。在實(shí)際生產(chǎn)中，及時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié)有一定的困難。 另一個(gè)須考慮的問題是水中有機(jī)物的含量，當(dāng)水的混濁度小于5mg/L時(shí)，對(duì)臭氧消毒滅菌的效果影響極微，混濁度增大，影響消毒效果。如果有機(jī)物含量很高時(shí)，臭氧的消耗量將會(huì)升高，其消毒能力則下降，因?yàn)槌粞鯇?**先消耗在有機(jī)物上，而不是殺滅細(xì)菌方面。因此，國外制藥業(yè)在制藥用水系統(tǒng)中增加了總機(jī)碳（TOC）的監(jiān)控項(xiàng)目。但糟糕的是，在受到嚴(yán)重有機(jī)物污染的進(jìn)水中用臭氧處理后，大的有機(jī)物分子會(huì)破裂成微生物新陳代謝的營養(yǎng)源，因此，在沒有維持管網(wǎng)臭氧濃度的情況下，反會(huì)使得粘泥增多，進(jìn)而使水質(zhì)惡化。 在許多方面，作為消毒劑的臭氧和氯氣，它們的優(yōu)點(diǎn)是互補(bǔ)的。臭氧具有快速殺菌和滅活病毒的作用，對(duì)于除嗅、味和色度，一般都有好的效果。氯氣則具有持久、靈活、可控制的殺菌作用，在管網(wǎng)系統(tǒng)中可連續(xù)使用。所以臭氧和氯氣結(jié)合起來使用，看來是水系統(tǒng)消毒***為理想的方式。 三、 紫外線消毒 （1）紫外線殺菌的機(jī)理及規(guī)則 紫外線殺菌的原理較為復(fù)雜，一般認(rèn)為它與對(duì)生物體內(nèi)代謝、遺傳、變異等現(xiàn)象起著決定性作用的核酸相關(guān)。微生物病毒、噬菌體內(nèi)都含有RNA和DNA，而RNA和DNA的共同***點(diǎn)是具有由磷酸二酯按照嘌呤與嘧啶堿基配對(duì)的原則相連的多核苷酸鏈，它對(duì)紫外光具有強(qiáng)烈的吸收作用并在260nm有***大值吸收。在紫外光作用下，核酸的功能團(tuán)發(fā)生變化，出現(xiàn)紫外損傷，當(dāng)核酸吸收的能量達(dá)到細(xì)菌致死量而紫外光的照射又能保持一定時(shí)間時(shí)，細(xì)菌便大量死亡。 波長在200-300nm之間的紫外線有滅菌作用，其滅菌效果因波長而異，其中以254-257nm波段滅菌效果***好。這是因?yàn)榧?xì)菌中的脫氧核糖核酸（DNA）核蛋白的紫外吸收峰值正好在254-257nm之間。如將該波段紫外線的滅菌能力定為***，再同其他波長紫外線的滅菌能力作比較，其結(jié)果如表3.1所示。由表可以看出，超過或低于254-257nm的紫外線，隨波長的增加或減少，滅菌效果均急劇下降。 表3.1 不同波長的紫外線滅菌能力
紫外線的滅菌效果同紫外線的照射量不成線性關(guān)系，即被殺死細(xì)菌的***數(shù)并不是與照射劑量成正比的（紫外線照射量等于紫外線的輻照度值乘以時(shí)間）。只有在照射量很低而細(xì)菌數(shù)目又很多的時(shí)候，紫外線照射量才同細(xì)菌的死亡率呈線性關(guān)系。當(dāng)紫外線照射量加大后，每單位劑量的紫外線的增量，并不殺死一定數(shù)目的細(xì)菌，而是殺死當(dāng)時(shí)還活著的細(xì)菌中間某一***定***數(shù)的細(xì)菌。從這個(gè)意義上看，在紫外線殺菌過程中，微生物的死亡也遵循濕熱滅菌的對(duì)數(shù)規(guī)則（參見中國藥典附則）。 式中 N0——紫外線照射前的細(xì)菌數(shù)目； e——紫外線照射后的細(xì)菌數(shù)目； D——紫外線劑量大��； K——常數(shù)。 表3.2示出了紫外線不同照射量時(shí)的滅菌率。表中可清楚地看出，對(duì)不同細(xì)菌要達(dá)到同一滅菌率時(shí)，所需的紫外線照射量相差甚大。例如酵母菌要達(dá)到90%~***的滅菌率時(shí)，需要紫外線照射量為14700μW·s/cm2。而大腸桿菌則需1550μW·s/cm2，二者相差10倍。 表3.2 紫外線不同照射量時(shí)的滅菌率
不同種類的微生物在不同照射量下，被殺滅的程度各不相同。 （3）紫外消毒的影響因素和注意事項(xiàng) 紫外線的強(qiáng)度、紫外線光譜波長和照射時(shí)間是紫外光線殺菌效果的決定因素。由于波長為253.7nm的紫外光線殺菌能力***強(qiáng)，因此要求用于殺菌的紫外線燈的輻射光譜能量集中在253.7nm左右，以取得***佳殺菌效果。 ①安裝位置 紫外線殺菌器的安裝位置一般離使用點(diǎn)越近越好，但也應(yīng)留有從一端裝進(jìn)或抽出石英套管和更換燈管的操作空間。由于被殺死的細(xì)菌尸體污染純水，因此要在紫外殺菌器后面安裝過濾器，一般要求濾膜孔徑≤0.45μm。 ②流量 當(dāng)紫外殺菌器功率不變、水中微生物污染波動(dòng)較小時(shí)，流量對(duì)殺菌效果有顯著的影響，流量越大、流速越快，被紫外線照射的時(shí)間就越短；細(xì)菌被照射的時(shí)間縮短，被殺菌的概率也因而下降。如流量不變，源水中微生物污染水平高時(shí)，污染菌除去率也高，但出水中菌檢合格率可能下降。 ③水的物理化學(xué)性質(zhì) 水的色度、濁度、總鐵含量對(duì)紫外光都有不同程度的吸收，其結(jié)果是降低殺菌效果。色度對(duì)紫外線透過率影響***大，濁度次之，鐵離子也有一定影響。紫外線殺菌器對(duì)水質(zhì)的要求一般為：色度<15，濁度<5，總鐵含量<0.3mg/L，細(xì)菌含量≤900個(gè)/ml。盡管中國藥典收載的純化水標(biāo)準(zhǔn)中沒有微生物污染控制的項(xiàng)目和限度，但一般地說，上述條件均能滿足。水的吸收系數(shù)越高，輻射強(qiáng)度就越弱，殺菌能力降低；由于光不能透過固體物質(zhì)，故水中懸浮顆粒會(huì)降低紫外線的殺菌效率；水中鈣鎂離子對(duì)紫外線吸收很小，因此紫外燈滅菌***別適用于純化水系統(tǒng)。 ④燈管功率 燈管實(shí)際點(diǎn)燃功率對(duì)殺菌效率影響很大。隨著燈點(diǎn)燃時(shí)間的增加，燈的輻射能量隨之降低，殺菌效果亦下降。試驗(yàn)證明，1000W的紫外線燈點(diǎn)燃1000h后，其輻射能量將降低40%左右。此外，還應(yīng)注意保持穩(wěn)定的供電電壓，以保證獲得所需要的紫外線能量。 如上所述，隨著時(shí)間的推移，紫外燈的功率會(huì)逐漸減弱，一般低于原功率的70%即應(yīng)更換�，F(xiàn)國外使用的紫外燈均帶功率顯示器，不需要人工對(duì)使用時(shí)間進(jìn)行累計(jì)和計(jì)算。當(dāng)使用不帶功率顯示器紫外燈時(shí)，應(yīng)以適當(dāng)方式記錄紫外燈的累計(jì)工作時(shí)間，以防止燈管超過使用期而影響制藥用水系統(tǒng)的正常運(yùn)行。 ⑤燈管周圍的介質(zhì)溫度 紫外線燈管輻射光譜能量與燈管管壁的溫度有關(guān)。當(dāng)燈管周圍的介質(zhì)溫度很低時(shí)，輻射能量降低，影響殺菌效果。當(dāng)燈管直接與低溫的水接觸時(shí)，殺菌效果很差。若燈管周圍的介質(zhì)溫度接近0℃時(shí)，紫外線燈則難以起動(dòng)并進(jìn)入正常殺菌狀態(tài)。若以燈管表面溫度40℃時(shí)的殺菌效率定為***，32℃及52℃時(shí)的效率則只有85%左右，所以通常將紫外燈管安置在一個(gè)開口的石英套管內(nèi)，以便使燈管與套管之間形成環(huán)狀空氣夾層，這樣，既可及時(shí)散發(fā)掉燈管本身的熱量，又可避免低溫水對(duì)紫外燈管發(fā)光功能的影響，并使其周圍的溫度保持在25-35℃左右的***佳運(yùn)行狀態(tài)。 ⑥石英套管 石英套管的質(zhì)量和壁厚與紫外線的透過率有關(guān)，石英材料的純度高，透過紫外線的性能好。使用過程中應(yīng)定期將套管抽出，用無水乙醇擦拭，以保持石英套管清潔狀態(tài)。通常，清潔頻率為每年至少1次。 紫外線殺菌燈***好長期連續(xù)運(yùn)行，在進(jìn)行殺菌前，應(yīng)預(yù)熱10-30min。應(yīng)盡量減少燈的啟閉次數(shù)，燈每開關(guān)1次，將減少3h的使用壽命。另外要求網(wǎng)路電壓穩(wěn)定，波動(dòng)范圍不得超過額定電壓的5%，否則應(yīng)安裝穩(wěn)壓器。 應(yīng)當(dāng)注意，水層的厚度同紫外線殺菌效果有很大關(guān)系。例如，對(duì)于水流速度不超過250L/h的管路，以30W的低壓汞燈對(duì)1cm厚的水層滅菌時(shí)，滅菌效率可達(dá)90%；對(duì)2cm厚的水層的滅菌效率在73%；對(duì)3cm厚的水層滅菌效率為56%；對(duì)4cm厚的水層則下降到40%。因此，在上述流速條件下，紫外線有效滅菌水層厚度不超過2.2cm。如果水中含有芽胞細(xì)菌，水層厚度應(yīng)減少至1.4cm，水的流速減少至90L/h。如果水中含有泥砂污物，則有效水層厚度還應(yīng)下降，水流速度亦減小。否則就達(dá)不到預(yù)期的滅菌效果。 |
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